唐氏综合症（Down syndrome, DS），也称为21-三体综合征（Trisomy 21, T21），是最常见的染色体异常（多了一条21号染色体）引起的遗传性疾病，患者通常表现为生长发育障碍、智力发育落后和特殊面容体征等。虽然在过去几十年中唐氏综合症人群的寿命大大提高，但死亡率仍然很高，而且DS患者表现出典型的加速衰老现象。
MIT的的蔡立慧（Li-Huei Tsai）团队最新研究表明衰老可能是导致DS患者大脑发育障碍的关键因素，该研究成果以题为“Down-syndrome-induced senescence disrupts the nuclear architecture of neural progenitors” 发表在Cell Stem Cell杂志。研究人员在人源iPSCs（human-derived induced pluripotent stem cells）和iPSCs诱导分化的NPCs中探究了DS患者多出来的21号染色体对基因组3D结构、表观基因组及转录组的影响，结果显示：（1）21号染色体的第三个拷贝在发育过程中破坏了关键脑细胞中基因组的3D组织，导致驱动衰老的基因激活。（2）研究人员用抗衰老药物可以有效改善iPSCs诱导分化的NPCs中衰老特征基因差异表达，这为唐氏综合症治疗提供了令人期待的新途径。
首先，研究人员通过Hi-C分析DS患者来源iPSCs和诱导分化的NPCs中第三条21号染色体对基因组3D结构的影响。分析发现NPCs中染色体长距离的相互作用在全基因组范围内显著减少，而短距离互作明显增加。
随后，研究人员探究了第三条21号染色体对基因组3D结构重构与转录组之间的关系。通过对iPSCs和诱导分化的NPCs进行RNA-seq分析发现第三条21号染色体对NPCs转录组的影响更大：NPCs中有1869个下调和2724个上调的差异表达基因。而且该NPCs转录组的差异基因与氧化应激诱导的衰老、复制压力诱导的衰老、以及辐射电离引起的衰老等已经报道的诱导型衰老转录组中的差异基因高度相关。
最后，研究人员尝试联合抗衰老药物达沙替尼和槲皮素（dasatinib and quercetin, DQ）处理DS患者来源的iPSCs诱导分化的NPCs，发现QD处理可以减少衰老细胞的数量，减弱第三条21号染色体带来的异染色质3D结构的重构，并且改善全基因组的表达谱，减轻细胞缺陷，增进细胞增殖等。
总的来说，该文章利用人源iPSCs和诱导分化的NPCs解码了第三个拷贝21号染色体引起的全基因组转录变化背后的分子机制，表明了衰老可能在DS患者神经发育发病机制中起的关键作用，证实了抗衰老药物DQ在改善DS患者NPCs缺陷中的功能(图1)。该研究表明抗衰老药物有望应用于治疗DS。
图1 图文概要
原文链接:
https://doi.org/10.1016/j.stem.2021.12.002
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