我院在抗动脉粥样硬化基因工程抗体研究中取得重要进展

近日，我院青年教师薛升及其合作团队在抗动脉粥样硬化基因工程抗体方面取得重要进展，相关成果以“An atherosclerotic plaque-targeted single-chain antibody for MR/NIR-II imaging of atherosclerosis and anti-atherosclerosis therapy”为题发表于《纳米生物技术》(Journal of Nanobiotechnology，IF=10.435)杂志。该论文由威斯尼斯人8188cc、苏州大学放射医学与防护学院、放射医学与辐射防护国家重点实验室合作完成，威斯尼斯人8188cc为第一单位。论文通讯作者为威斯尼斯人8188cc医学部青年教师薛升、苏州大学放射医学与防护学院李桢教授。论文第一作者为威斯尼斯人8188cc医学部研究生张立炜、青年教师薛升和苏州大学放射医学与防护学院博士研究生任峰。此外该研究也得到威斯尼斯人8188cc附属医院急诊科周长勇老师，影像科周锐志老师的大力支持。该研究得到了国家自然科学基金项目（编号81900395，81971671）的资助。（论文网址https://jnanobiotechnology.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12951-021-01047-4）

图1. ASA6抗体用于诊断和治疗动脉粥样硬化示意图（J Nanobiotechnol，2021，19:296）

《中国心血管健康与疾病报告 2020》指出，心血管病死亡是我国城乡居民总死亡的首要原因，推算心血管疾病患病人数3.3亿，其中冠心病患者1139万。动脉粥样硬化通常会导致血管狭窄或阻塞，引起缺血性心脏病（冠心病）发生。目前冠心病的诊断金标准是冠脉造影，但是该项检查属于有创手术，且增加检查成本。因此开发新的无创诊断方法，不但能够降低诊疗成本，而且能够帮助临床医生准确判断是否需要对患者实施冠脉造影检查。目前对于粥样斑块引起的动脉狭窄主要的治疗方法是球囊扩张和支架植入，但是这类物理治疗方法容易造成血管内皮损伤并引起后期血管再狭窄。抗体分子具有良好的生物靶向性和特异性，在动脉粥样硬化的无创诊断和靶向治疗中能够发挥重要作用。

本研究首先利用噬菌体展示技术（phage display），构建了人源单链抗体（single-chain variable fragment antibody）噬菌体展示库。经过多轮筛选，得到了能够结合Ox-LDL和动脉粥样硬化斑块的单链抗体ASA6。ASA6特异性结合动脉粥样硬化斑块的能力有助于提高影像检查的特异性和灵敏度。为了实现动脉粥样硬化斑块的精准影像检测，作者构建了同时具有近红外二区光学成像和核磁共振成像功能的NaNdF₄@NaGdF₄纳米探针，然后将其与ASA6抗体进行偶联。偶联后的ASA6-NaNdF₄@NaGdF₄纳米探针具有优异的靶向性和生物相容性。作者在动脉粥样硬化小鼠模型上检验了ASA6-NaNdF₄@NaGdF₄探针对斑块的靶向成像性能。影像检查结果与病理解剖结果高度一致，证明了构建的靶向探针可以成功实现对动脉粥样硬化斑块的精准检测。这一结果提示ASA6抗体未来有希望开发成为一种对动脉粥样硬化的无创诊断方法。

图2. ASA6抗体用于核磁共振诊断动脉粥样硬化结果（J Nanobiotechnol，2021，19:296）

此外，ASA6还具有对动脉粥样硬化的治疗潜力。体外实验表明ASA6抗体可以有效阻断巨噬细胞对Ox-LDL的吞噬，并抑制Ox-LDL引起的细胞凋亡。作者对动脉粥样硬化小鼠模型实施ASA6抗体连续注射治疗，并观察到抗体对动脉粥样硬化的治疗效果。结果表明抗体治疗组小鼠主动脉脂质斑块发生明显少于对照组小鼠。转录组分析表明，ASA6抗体能有效调控PPAR、脂肪酸合成、巨噬细胞分化等重要通路，抑制脂肪过度积累和促进巨噬细胞分化为抗炎性M2型。抗体治疗后小鼠血液总胆固醇、LDL浓度均出现下降，也证明ASA6抗体对脂质代谢的调节作用。这一结果表明ASA6抗体具有成为治疗动脉粥样硬化抗体药物的潜力。综上所述，本研究证明了ASA6抗体在动脉粥样硬化成像和治疗领域具有良好的应用前景。