抗癌药物的3次革命！

作者：菠萝 来源：图书《癌症·真相：医生也在读》

 今年的CSCO大会上，免疫治疗大放光彩。我们不禁要问，在过去的20年，也有很多别的抗癌新药，为什么大家对“免疫疗法”特别推崇？

这两年抗癌研究中最令人振奋的消息是“癌症免疫疗法”在临床上的成功，一时间从医生、科学家到患者和媒体大众都很兴奋。“免疫疗法”被各大顶级学术杂志评为2013年最佳科学突破！《科学》杂志给予评论：“今年是癌症治疗的一个重大转折点，因为人们长期以来尝试激活患者自身免疫系统来治疗癌症的努力终于取得了成功！”

因为这是一次革命！

免疫疗法的成功不仅革命性地改变了癌症治疗的效果，而且会革命性地改变治疗癌症的理念。现代西方抗癌药物的发展到目前为止出现了三次大的革命:

第一次是1940年后开始出现的细胞毒性化疗药物，现在绝大多数临床使用的化疗药物都属于这一类。常用的化疗药物有几十种，机制各有不同，但是无论机制如何，它们的统一作用都是杀死快速分裂的细胞，因此对治疗癌症有不错的效果。但是和放疗一样，化疗药物的死穴是它们本身并不能区分恶性细胞还是正常细胞，因此化疗药物在杀死癌细胞的同时也会杀死大量人体正常的需要分裂的干细胞，这就是为什么化疗对细胞生长比较旺盛的骨髓细胞、肝细胞、肠胃表皮细胞等都有非常严重的副作用。临床上化疗药物的使用剂量必须受到严格控制：药物太少不能起到杀死癌细胞的作用，药物太多会产生过于严重的副作用，对患者造成“不可逆伤害”，甚至死亡。

有个合适例子帮助大家理解化疗药物的毒副作用：砒霜（三氧化二砷）。这个帮助潘金莲和西门大官人毒杀了武大郎的臭名昭著的古代毒药，现在有个洋名字：Trisenox，它被FDA批准用于治疗白血病，在美国临床上发光发热！这一方面说明任何事情都不绝对，什么东西都可能有好的价值，另一方面也说明了化疗药物用多了很恐怖。事实上所有化疗药物只要剂量够高，都能当毒药用，杀人不眨眼。

药物开发中有个专业名词叫“治疗指数”（therapeutic index），描述的是能产生治疗效果需要的剂量和产生不可逆副作用的剂量之间的差异。治疗指数越大，说明药物越特异、越好。一般的化疗药物的治疗指数都不是很大，需要严格控制，而相反抗生素由于对人体正常细胞没有什么影响，因此治疗指数就很大。

抗癌药物的第二次革命是从20世纪90年代开始研究，到2000年后在临床上开始使用的“靶向治疗”。由于普通化疗的治疗指数低，副作用强，科学家一直在寻找能特异性杀死癌症细胞而不影响正常细胞的治疗手段。20世纪70年代致癌基因的发现使这个想法成为了可能，因为很多致癌基因在正常细胞里都不存在！科学家开始尝试开发特异的药物来抑制癌症独有的致癌基因，理论上这类药物可以选择性杀死癌细胞，而不影响正常细胞。第一个真正意义上针对癌症突变的特异靶向药物是2001年上市的用于治疗BCR-ABL突变慢性白血病的格列维克（Gleevec）。这个药物的横空出世，让BCR-ABL突变慢性白血病患者5年存活率从30%一跃到了89%。第二次革命出现了！

格列维克这类靶向药物之所以比普通化疗药物好，就是因为它对正常组织的毒性小，“治疗指数”比较高，病人可以接受比较高剂量的药物而不必担心严重副作用，因此癌细胞可以杀得比较彻底。目前药厂研发的多数新药都是靶向治疗药物，在未来10年，应该会有几十种新的靶向药物上市。

第三次革命就是我们正在经历的癌症免疫疗法的成功！

免疫疗法，相对于传统化疗或靶向治疗有一个本质区别：“免疫疗法”针对的是免疫细胞，而不是癌症细胞。

以往，无论手术、化疗还是放疗，我们的目标都是直接去除或杀死癌细胞。我们慢慢发现这个策略至少有3个大问题：①化疗、放疗都是“杀敌一千，自损×百”的勾当，在杀死癌细胞的同时都极大伤害患者身体，包括大大降低免疫抵抗力；②每个患者的癌细胞都不一样，所以绝大多数抗癌药，尤其是新一代的靶向药物，都只对很小一部分患者有效；③癌细胞进化很快，所以很容易出现耐药性，导致癌症复发率很高。

“免疫疗法”的靶点是正常免疫细胞，目标是激活人体自身的免疫系统来治疗癌症。因此相对上面3点传统治疗中的缺陷，“免疫疗法”在理论上有巨大优势：①它不损伤反而增强免疫系统；②免疫系统被激活后理论上可以治疗多种癌症，因此对更多患者会有效；③免疫系统的强大可以抑制癌细胞进化出抗药性，降低癌症复发率。

2011年，第一个真正意义上的癌症免疫药物易普利姆玛（Yervoy）上市。但它的上市并没有在市场上掀起太大波澜，因为它虽然增加了一些患者的生存时间，但很多患者对它没有反应，而且它的副作用比较厉害，看起来不像是一个革命性的药物。直到2013年，真正让世界兴奋的免疫药物终于横空出世！施贵宝的Opdivo和默沙东的Keytruda先后发布了令人震惊的临床效果：在癌症已经转移，并且所有已有治疗方案都失效的黑色素癌晚期患者身上，这两个药物让60%以上的患者肿瘤减小乃至消失了超过2年！要知道，这些患者平时的生存时间只能以周计算。以前任何一个有效的化疗或者靶向治疗药物的目标都是延长几个月的生存时间，而现在免疫药物让60%以上的患者活了超过2年！

这就是第三次革命！

目前这两个明星药物已经在日本和美国批准上市，用于治疗黑色素瘤和部分肺癌。同时他们还在其他癌症种类中测试，早期临床已经出现了一些让人欣喜的结果，衷心希望它们能尽快用到更多的癌症患者身上。现在各大药厂和政府纷纷从观望状态转变为全身心投入免疫治疗研究，在更多的人力、物力和政策支持下，我们有理由对找到更多、更好的免疫治疗药物保持乐观。

整个世界都在拭目以待。