“HIF1α–SF3B1–KHK-C”信号轴参与的果糖代谢与心肌肥大

果糖是饮食中糖的主要组成部分，果糖摄入量过多则会引发一些代谢综合征，如超重，高血压，脂肪肝引起的血脂紊乱及胰岛素抵抗等。果糖代谢的核心酶为肝果糖激酶（ketohexokinase，KHK），它存在两种亚型：KHK-A和KHK-C，这两者是通过对KHK前体mRNA（pre-mRNAs）的可变剪接（alternative splicing）而生成。与KHK-A相比，KHK-C与果糖具有更高的亲和力，且主要在肝脏中生成，因此果糖代谢主要发生于肝脏。

在2015年6月发表在Nature上的一篇研究中，来自ETH Zurich的研究人员证明不适当的果糖代谢是导致心肌细胞生长失控的关键因子，而心肌细胞生长失控最终会导致心力衰竭。他们分别在细胞、动物模型水平以及心肌肥大病人中证实心肌缺氧能够激发果糖代谢，而这一过程是通过缺氧可诱导因子（hypoxia-inducible factor 1α，HIF1α）激活其直接靶标剪接因子SF3B1（splice factor 3b subunit 1），而SF3B1能够介导KHK的可变剪接产生KHK-C。病理性压力引起的果糖代谢，心肌细胞生长以及心脏收缩功能异常能够通过敲除SF3B1或KHK而得到抑制。该项研究提示了我们食品中果糖使用的安全性问题，同时也显示了“HIF1α–SF3B1–KHK-C”信号轴作为一个潜在的治疗目标。

doi:10.1038/nature14508

HIF-driven SF3B1 induces KHK-C to enforce fructolysis and heart disease.